- “望聞問切”新視角——“氣味診療”技術
- 發布日期：2021-08-27 瀏覽次數：810
——文章轉自“中外香精香料第一資訊”微信公眾號
“聞”字在中文中有兩層含義，一種是“聽”，一種是“嗅”。傳統中醫所講的“望聞問切”中的“聞”是指“聽聲音，聞氣息”。但傳統中醫的“聞氣息”所用的僅僅是大夫的鼻子，“聞”到的僅僅是能達到人類鼻腔嗅覺閾值的氣味，具有一定的局限性。如今科技的進步，帶動更多高準確度的儀器誕生，也將“聞”拓展到一個更加廣泛及精確的領域，“氣味診療”技術由此產生。
一．研究背景
《健康時報》曾經報道過這樣一個事件，一位英國女性養了一條狗，但是有段時間內，這為女士注意到她的狗總是嗅她的前胸，并不斷觸碰其乳房，這引發了她的警覺，經醫院檢查后，竟發現她患上了乳腺癌[1]。這一事件引起許多專家的注意，眾所周知，狗的嗅覺極為靈敏，能夠聞到人所聞不到的氣味（人類有約500 萬個氣味受體，而狗卻有超過 3 億個氣味受體）。
而人體有許多疾病，尤其是一些在發病前期無痛無癢的疾病，例如癌癥，其主要癥狀通常在病情惡化、進入中晚期后才會出現。如果我們能夠開發出一種類似于“狗鼻子”的東西進行“氣味診療”，能夠在人體許多疾病被發覺前就能夠“聞到疾病的味道”，使患者提前有所治療，從而增大患者被治愈的可能性，延長壽命。
疾病還會有味道？看似頗為不可思議，但實際是可行的。這位英國女性的醫師分析，可能是她得了乳腺癌后出現了乳頭溢液，嗅覺敏銳的狗聞到了這個味道。其實，當疾病影響人體細胞代謝時，大量外泄揮發性化學物質可能會進入到呼吸氣體、尿液和汗液中。
古埃及就常有醫生通過聞味道來辨別疾病，可見，味道在身體健康提示方面有一定的作用。除此之外，公交車上，坐在老人身邊，有些人表示會聞到一股氣味。走進老人的房間，也會有種格外的味道……你是否注意過，父母年齡大了之后，身上的味道也變重了呢?這種格外的氣味，就是大家常說的老人味。
美國莫內爾化學感覺研究中心和瑞典卡羅琳醫學院研究人員曾對 20 歲至 30 歲的青年組、45 歲至55 歲的中年組和 75 歲至 95 歲的老年組進行測試，最后發現——老人確有特殊體味！日本研究人員甚至專門創造了一個詞來形容老人身上的這種特殊氣味，叫做“加齡臭”[2]。那老人身上的氣味從何而來呢？據中新社報道，日本一家研究機構歷時 7 年的調查研究揭示，老人味出現的罪魁禍首在于一種叫做“雙乙酰”的物質，這種物質往往在人們 30、40 歲的時候達到較高值。而 2001 年日本皮膚科專家的一項研究還發現，從 40 歲左右，人們的身體氣味開始含有較高濃度的“2-壬烯醛”，它的分泌量會隨著衰老而增加。而這兩種物質都有“特殊氣味”。近期的實驗同樣證實，當人生病后會散發糟糕的氣味[3]。
瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院的馬特斯·奧爾森領導的研究小組給 8 位健康的志愿者穿上緊身棉質 T 恤，給一半的人注射安慰劑，給另一半人注射一種可讓他們產生類似輕微感冒反應的藥劑。一個月后，志愿者們又回到實驗室，注射另一種上次沒有注射的藥劑。然后，所有的 T 恤被收回放入稀釋彎嘴瓶。另一隊志愿者在聞過 T 恤的氣味后根據氣味的強度、是否好聞、健康程度打分。奧爾森說：“結果顯示，那些被注射了導致感冒癥狀藥物的志愿者所穿著的 T 恤味道被認為最難聞。”這項實驗的結果發表在《心理科學》雜志上。奧爾森承認，該實驗的范圍確實很小，但他相信，病人會釋放化學“信號”，警告他人感染的危險，或者用這種方式告訴別人他們需要幫助。倫敦衛生學和熱帶醫學院的瓦爾·科蒂斯同樣認為糟糕的氣味存在其必然原因。“大腦的惡心反應機制經過千萬年的進化，可幫助我們遠離會讓我們生病的東西。”在馬特斯·奧爾森看來，他的 T 恤實驗的最大價值，是證明了人類可以在疾病初期聞到異味——根本不必等到病人病情惡化，聞起來像肉鋪或生魚的味道。這些真實存在的案例告訴我們，通過“聞”來診斷一些疾病的確有可能。現如今，人們的確已經對“疾病的氣味”有所研究，并取得了一定的成果，但是，在開發靈敏度更高的“氣味傳感器”方面，依然有待提高。本方案便是通過分析一些疾病的“氣味”，構想用于“氣味診療”的電子鼻，開發高靈敏度氣味傳感器。
二．研究現狀
美國費城莫耐爾化學感官中心研究人員普林悌(George Preti)研究中公布了一些疾病可能帶有的氣味[4]，具體如下表：
在莫桑比克和坦桑尼亞，慈善組織 Apopo 訓練老鼠，用于檢測肺結核。結核病菌通常用顯微鏡檢測，但在這些非洲國家，由于設備落后，導致一半多的染病樣本無法被識別。老鼠充當第二條防線，對初檢呈陰性的樣本進行再次檢查。迄今為止，老鼠已檢測出 5000 例肺結核病例[5]。
在賓夕法尼亞大學獸醫工作犬中心，一些工作犬正在接受識別卵巢癌的訓練。費城莫奈爾化學感應中心的喬治·普雷蒂正和賓夕法尼亞大學獸醫工作犬中心合作。他說，這些狗的精確度可達到 90%。然而，這并不意味著訓練結束后，它們會在醫院的腫瘤科工作。這些工作犬將幫助普雷蒂識別卵巢癌的“標志性氣味”。他說，“它們類似 4 條腿的生物測試工具”[2]。
一旦卵巢癌的標志氣味或氣味特征得以確定，普雷蒂的同事查理·約翰遜將根據它給“電子鼻”的感應器編寫識別程序。約翰遜的電子鼻用幾百個碳納米管模擬人類鼻子的氣味受體，每根納米管都連接 DNA 片段，這些 DNA 片段可將空氣中混合的化學物質轉化為電子信號。但狗并非唯一可以發現癌癥的動物。顯然，果蠅有著同樣的能力。
《自然》雜志上刊登的一篇論文顯示，腫瘤樣本散發的氣味可促使果蠅的觸角形成獨特的陣列。德國康斯坦茨大學的馬丁·施特勞赫打算識別到底是哪些果蠅觸角的受體對腫瘤氣味做出了反應。之后，他希望在培養皿中培育觸角用于制造電子鼻。他說：“生物感應器經過了自然選擇的優化——它們性能優越。”[3]
三．研究方法
本文所涉及的技術將從如下幾個方面進行研究：
1.樣本采集
研究發現，人體各類疾病的氣味產生原理及部位各不同，所以對樣本的氣味分析時，我們要采集患病者多個身體部位以及分泌物的氣味成分，并與健康人群相同部位及分泌物的氣味進行對比分析，找出疾病特征氣味物質（可以稱之為“疾病氣味的指紋物質”），建立數據庫[6]。在氣味分析中，我們常采用的是頂空-固相微萃取技術來收集氣味物質。在采集病者氣味成分時，也可以參照這個技術。頂空-固相微萃取技術通常采用進樣針在一定條件、一定溫度下對固體、液體、氣體等進行萃取吸附，然后在氣相色譜分析儀上進行脫附注射。其裝置類似于一支氣相色譜的微量進樣器，萃取頭是在一根石英纖維上涂上固相微萃取涂層，外套細不銹鋼管以保護石英纖維不被折斷，纖維頭可在鋼管內伸縮。將纖維頭浸入頂空氣體中一段時間，同時加熱溶液以加速兩相間達到平衡的速度，待平衡后將纖維頭取出插入氣相色譜汽化室，熱解吸涂層上吸附的物質。被萃取物在汽化室內解吸后，靠流動相將其導入色譜柱，完成提取、分離、濃縮的全過程。該技術的設備及原理圖如下圖所示：
收集患者分泌物的氣體物質，可直接對患者分泌物進行固相微萃取。收集患者汗液及體味的氣體物質，可讓患者穿上易吸味材質的衣物，如純棉衣物，一段時間后，剪下緊貼相應氣味或汗液分泌部位的衣物布料，進行微萃取。收集患者口腔或鼻子呼出的氣體物質，可讓患者將氣體呼出到某一封閉容器中，然后直接進行采集。除此之外，每一個樣品都要在同樣的條件下，從健康人身體同一部位或同一分泌物取樣作為平行樣。
2.樣本分析
香精香料領域對氣味分析通常使用的儀器是氣相色譜-質譜聯用儀（gas chromatograph mass spectroscopy，簡稱 GC-MS）。GC-MS 是一種對氣體物質成分定性分析的裝置，它先通過氣相色譜儀對氣體中的各成分進行分離后，依次排出進入質譜儀，用質譜儀對各成分的結構進行分析，判別氣體各成分的種類，歸納出其中共有的成分，即作為疾病特征氣味物質。在本實驗方案中，可以將 GC-MS作為分析疾病氣味成分的輔助設備，通過 GC-MS 分析出的疾病特征氣味物質數據庫，輸入電子鼻的氣味傳感器中，從而識別疾病。目前，目前已經研究出的疾病的特征氣味物質的相關分析結果如下[7]：
（1）異戊酸血癥
這種疾病是由于異纈氨酸脫氫酶的缺乏引起的，它與亮氨酸代謝有關。由于紊亂，異戊酸在組織中積累，導致嚴重的酮酸癥。異戊酸血癥患者在體液和尿液中有高含量的異戊酸，其特征是汗液的獨特氣味。
（2）楓糖尿病
這是一種由于一種酸脫氫酶復合物缺乏而引起的常染色體隱形遺傳疾病，它會導致分枝鏈氨基酸的積累，如組織和體液中的亮氨酸。受染個體的體味和尿臭氣味類似楓糖漿。
（3）苯丙酮尿癥
這種疾病是由苯丙氨酸氫化酶基因編碼的隱形突變引起的。這種酶在肝組織中表達，它將苯丙氨酸轉化為絡氨酸，由于酶的缺失，苯丙氨酸被輸送到苯丙酮酸和苯乙酸中，這些物質在汗水和尿液中排出，產生一種類似于汗濕味的霉味。
（4）三甲基胺尿癥
這種失調的特征是一種含有一氧化二氮的物質的缺乏，它將三甲胺轉化為三甲胺 N-氧化物。三甲胺是由含膽堿豐富的食物的腸道細菌產生的，比如雞蛋或豆類。大部分有氣味的三甲胺會在肝組織轉化為無味物質，然而，在三甲基胺尿癥的患者中，三甲胺從他們的呼吸、汗水和尿液中散發出類似于腐爛的魚的氣味。
（5）糖尿病
糖尿病是代謝紊亂的一個典型例子，它的病因設計基因和環境（如：飲食習慣）。糖尿病的特點是胰島素分泌不足，缺乏胰島素會導致酮類的增加，包括血液中的丙酮。因此，糖尿病患者的呼吸中會含有丙酮，散發出一種特殊的芳香氣味。
（6）腫瘤
腫瘤的特征是細胞生長異常，主要是由于基因突變（或遺傳因素）對細胞生長和分裂的控制。受影響的細胞可以表現出特定的代謝變化，導致獨特的揮發性分子的產生。最近的研究表明，肺癌患者呼出的氣體中，含有包括烷烴、烷烴衍生物和苯衍生物；乳腺癌患者呼出的氣體中含有 2-丙酚庚醛，以及異丙酸異丙酯。
除此之外，仍有大量潛伏期較長的疾病的氣味物質有待分析研究，一旦研究成功，便可避免許多疾病對生命造成威脅，延長壽命。
3.氣味診斷電子鼻設計原理
通過樣本采集及分析后，將整理出的疾病特征氣味物質成分的數據輸入到電子鼻工作芯片中，然后可用電子鼻直接對疑似患者進行檢測。具體操作是，用電子鼻在疑似患者的身體氣味發散部位或分泌物樣品上方收集氣體物質，然后疾病氣味分子自動穿過電子鼻中的高分子膜，在電極中被轉化為電信號，并與電子鼻芯片中的數據進行比對，最后輸出檢測結果。具體工作原理如下圖所示：
四．研究前景
目前仍有很多人類常見疾病的主要氣味成分有待研究。此外，開發高靈敏度的電子傳感器，搜集大量數據，也將是我們需要攻克的難題。華中科技大學在中國傳感器領域有著很好的成就，而我們上海應用技術大學的香料香精技術與工程學院是我國唯一一個對氣味物質有專業化研究的學院，本應用可以和華科大合作研究，發揮各自優勢，開發出更高靈敏度及準確度的“氣味診療電子鼻”。
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